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VHP厂房空间灭菌技术

过氧化氢(H2O2),又称双氧水,是一种常用的高效杀毒剂,对细菌、病毒、芽孢等杀灭作用明显。但液态过氧化氢在杀菌之后通常会在物体表面有大量残留,对材料具有较强的腐蚀性,需要在消毒后做进一步处理,因此对于空间灭菌的应用上存在局限性。而汽化过氧化氢(VHP)生物灭菌技术是一种在常温状态下,将液态过氧化氢转换成气态过氧化氢进行灭菌消毒的技术。相对于其他传统灭菌技术,如甲醛,臭氧熏蒸等,该技术具有高效、快速、无毒无残留等优越性。因此,VHP生物灭菌技术被广泛引入制药企业。

本文将从对过氧化氢空间灭菌技术发展的介绍入手,着重对干法与湿法这两种主流的VHP灭菌技术的原理,方法以及应用中的优缺点进行比较。利用国内两家分别提供干法与湿法灭菌技术服务的公司,将其技术分别实际应用于洁净厂房的灭菌,检测各项技术指标并比较其优劣,选择适合厂房灭菌的VHP灭菌技术。

1 VHP空间灭菌技术的发展概况

汽化过氧化氢杀菌的概念大约是在20世纪末提出的。随着灭菌技术的不断发展,人们发现过氧化氢与加热方法结合更有利于灭菌。1981年,Deppe发现将浸有过氧化氢溶液的泡沫塑料床垫在微波场里加热到60 ~ 65 ℃可杀灭其中的全部枯草杆菌芽孢。1987年,Wang等研究表明,过氧化氢蒸汽在70 ℃时作用1.2 min就可基本杀灭聚乙烯膜上的细菌芽孢。1990年,Klapes等将质量分数为30%的过氧化氢溶液转变成气相过氧化氢(VPHP),并通过实验证明,与杀灭嗜热脂肪芽孢杆菌孢子相比,VPHP更容易杀灭枯草芽孢杆菌亚种孢子。在以上研究的基础上,VHP灭菌技术逐渐发展起来,并逐步应用于空间灭菌方面。

目前,汽化过氧化氢空间灭菌技术已经得到广泛应用,在欧美国家已经成为生物净化的主流技术之一。具体而言,汽化过氧化氢空间灭菌技术主要分为两种:以美国斯泰瑞(Steris)公司为代表的干法VHP灭菌和以英国倍尔科(Bioquell)公司为代表的湿法HPV灭菌。

2 两种主流VHP灭菌方法的原理和技术特点比较

过氧化氢灭菌的主要原理是生成游离的氢氧基,通过进攻细胞成分,例如脂类,蛋白质和DNA,从而破坏微生物组织。过氧化氢灭菌一般在室温下进行,无需额外升温。灭菌后残留过氧化氢的降解方法较易实现,催化剂也较容易获得。降解后生成产物只有水和氧气,因此对环境无害,无需额外的清洁。接下来,笔者将以美国Steris公司和英国Bioquell公司的灭菌技术方案为例,分别具体阐述干法灭菌技术和湿法灭菌技术的原理,基本流程和技术特点。

2.1 Steris VHP(Vaporized Hydrogen Peroxide)技术

上世纪80年代末,美国Steris公司最早发现了低浓度汽化过氧化氢灭菌的效用,是汽化过氧化氢灭菌技术的创始者。1990年,汽化过氧化氢正式通过美国EPA(美国国家环境保护局)批准,成为得到认证的灭菌剂。Steris公司的实验结果证明,在同等浓度下,汽化过氧化氢比液态过氧化氢具有更好的除菌效果。在此基础上,该公司开发出了Steris VHP技术。

 

Steris VHP技术为代表的干法灭菌技术原理是通过蠕动泵抽取过氧化氢液体,滴加于温度控制在120 ℃~130 ℃的不锈钢板上。过氧化氢液体在高温下,瞬间快速蒸发为蒸汽,这些过氧化氢蒸汽被气流送入灭菌环境,利用汽化过氧化氢产生的氧自由基,破坏微生物DNA,进行灭菌。Steris VHP具体技术流程是先降低厂房内湿度,控制和保持过氧化氢浓度,最后通过排风去除过氧化氢。干法灭菌技术的要点,在于对过氧化氢浓度的控制。在灭菌过程中,将过氧化氢浓度始终控制在实际环境温度和压力条件所对应的过氧化氢冷凝点(露点)以内,同时又能维持在较高浓度。此时,过氧化氢不会冷凝,保持高浓度的气体状态,在此条件下,生物净化过程得以展开和维持。

2.2 Bioquell HPV(Hydrogen Peroxide Vapor)技术

以英国倍尔科(Bioquell)公司为代表的湿法HPV灭菌技术,其原理是将液态过氧化氢雾化,引入需要灭菌的空间。过氧化氢在密闭空间达到一定浓度时,可形成一个亚微米级的过氧化氢薄层,这一过程被称为微冷凝。Bioquell专家认为,在HPV技术中,正是微冷凝过程使得微生物失活。相比于干法灭菌,这种方法减少一个对数级别微生物的时间最短。

HPV技术中,过氧化氢溶液雾化方式已衍化出很多方法,其中常见的有两种,一种是常温高压喷雾法,另一种是超声波雾化法。常温高压喷雾法的装置将毛细管一端插入过氧化氢溶液,另一端放置在压缩空气管口附近。当压缩空气垂直于毛细管一端吹动,根据文丘里原理,这一侧将形成局部负压,此时另一端的过氧化氢液体经毛细管到达压缩空气管口,雾化为颗粒,被压缩空气吹入灭菌空间。通过调节压缩空气压力和毛细管的直径,可改变形成的雾化颗粒的大小。超声波雾化法主要运用高频超声波的震动将液体变为颗粒的原理,在过氧化氢管路上安装超声波振动器,从而将过氧化氢液体变为VHP颗粒。利用超声波的震动频率,控制雾化颗粒大小。

Bioquell HPV技术具体应用过程是:①首先调整洁净室空气相对湿度和温度至合适范围;②持续将过氧化氢注入空气流中,不断提升过氧化氢浓度;③维持净化所需要的过氧化氢浓度,保持一定时间,用以灭菌;④灭菌完毕,停止过氧化氢的注入,置换厂房内的空气,并加入催化剂促使过氧化氢分解,逐渐清除环境中的过氧化氢。

由上述比较可知,Bioquell HPV和Steris VHP的技术方法与流程存在着相似性,他们都是先调节环境条件,接着将过氧化氢溶液分散(汽化或雾化),借助压缩空气等手段使过氧化氢逐步进入灭菌空间,维持相应浓度一段时间,杀菌完成后,排除和降解空间中的过氧化氢。两者的原理存在一定差异,也各自有自身的优势与劣势,比如干法灭菌穿透力好,对环境,工艺要求较高,灭菌周期较长,而湿法工艺要求较低,但存在着一定的腐蚀材料的风险等。但两种汽化过氧化氢方法相对传统方法而言,高效、快速、无毒无残留等优势明显,在生物制药、科研和医疗卫生行业中均得到广泛应用。

3 干法灭菌技术和湿法灭菌技术比较研究

经过上述分析,发现Steris VHP干法灭菌技术和Bioquell HPV湿法灭菌技术各有优劣。因此,我们分别选用A公司的汽化过氧化氢灭菌机器人净化技术和B公司的湿法消毒灭菌技术进行实践对比,验证它们的灭菌效果,以选择最适合我们厂房的灭菌技术。

 

A公司汽化过氧化氢灭菌机器人由干法灭菌技术发展而来,其主要特点有先进行雾化后利用“闪蒸”技术(100 ℃~118 ℃)将液态过氧化氢(H2O2)转化为气态,然后灭菌机器人利用激光雷达获取周围环境信息,并建立二维平面图,根据坐标实现路径规划和目标点导航;完整覆盖、高效喷气、自动移动、机动灵活;可满足洁净室房间多、布局复杂的环境灭菌,使气态过氧化氢在空间内更高效的分布杀菌;实时监测环境温度和湿度;内置过氧化氢浓度检测器,实时检测过氧化氢浓度和残留浓度。

B公司的湿法灭菌由湿法灭菌技术发展而来,其主要特点有利用专用的喷嘴,通过低温雾化技术使消毒液雾化,分离制成小于10 μm的小颗粒;小颗粒利用高速风机产生的热能进行蒸发汽化(40 ~ 50 ℃),浓缩干燥,生产更小的微粒,但在实际操作中,很难实现干燥;

实验开展过程中,笔者应用这两种方法对无菌厂房进行平行灭菌操作。灭菌操作过程中,检测了厂房内灭菌浓度,环境湿度,温度,灭菌空间等技术指标,灭菌结束后,对生物指示剂进行无菌培养。另外,也仔细观察和总结了这两种方法在实际操作过程中可行性与特点。现将实验结果总结如表1。

 

实验结果表明,A公司的汽化过氧化氢灭菌机器人灭菌方法,尽管所需的过氧化氢溶液浓度和灭菌浓度较高,但只要在灭菌前控制好房间湿度,就可以在发挥净化作用的同时,对厂房、设备设施产生较小的腐蚀作用。另外,还可以通过延长灭菌时间、降低灭菌浓度(150~300 μg/ml)的方式,进一步降低灭菌过程对厂房材料的腐蚀。气态过氧化氢分布均匀,加上机器人可自主移动,能够实现更大的灭菌覆盖范围,实现无死角灭菌。总体来看,采用A公司汽化过氧化氢灭菌机器人消毒后,厂房各项技术指标经实测均符合GMP要求。

 

相比而言,B公司的湿法灭菌技术,与A公司的方法相比,具有同样灭菌效果下所用过氧化氢浓度明显较低,以及对环境湿度要求较低的优势。但由于该方法在灭菌过程中会形成微冷凝过氧化氢薄层,该薄层在发挥灭菌作用的同时,也会对厂房、设备设施产生相较干法灭菌更为明显的腐蚀作用。这一腐蚀作用无法通过技术手段降低。另外,车间实际应用中发现,使用B公司湿法灭菌消毒,由于装置固定,雾化颗粒分布相对不均匀,厂房存在灭菌死角。灭菌结束后,检测到金属成分残留,很难去除。

 

因此,在本案例中,A公司干法灭菌技术相比B公司湿法灭菌技术具有一定的优越性。

 

4 总结

 

VHP厂房灭菌方法的应用研究中,首先我们要了解VHP的基本原理和发展历程,进一步,我们应当具体了解VHP的分类,对干法和湿法这两种主流方法的具体实施手段和技术特点进行比较,最后,我们选择两个分别提供干法和湿法灭菌技术的国内公司,将其技术实际应用于生产车间,以多个指标比较实际效果,得出了适应本生产案例中的最合适的厂房灭菌方法。当然,方法的使用应当根据实际条件,不能因为一个实例去判定两种方法的优劣。根据不同的具体情况,可能会有不同的结果。另外,在选用灭菌方法后,如何改进以更适合具体厂房情况,如何选用配套的厂房材料,还有待进一步的研究。总体而言,我们所要选用的的是设计一个符合GMP要求,合乎生产实际,并且安全、经济、合理的VHP厂房灭菌方法。

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