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注射用无菌分装制品及冷冻干燥制品的相关讲解

注射用无菌分装制品

注射用无菌分装制品系将采用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的无菌原料药在无菌条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中,密封而成。 常用于抗生素药品,如注射用青霉素钠、注射用头孢呋辛钠等。

(一)制备流程

注射用无菌分装制品制备流程,如下图。 


(二)基本工艺

1、原材料及容器准备 无菌原料可在无菌条件下采用结晶法或喷雾干燥法制备,必要时在无菌条件下进行粉碎、过筛等操作,制得符合分装要求的注射用无菌粉末。

 

 

安瓿或玻璃瓶与胶塞的处理按注射剂的要求均需进行灭菌处理。安瓿或玻璃瓶可于180℃干热灭菌1.5小时或于250℃干热灭菌45分钟,胶塞洗净后要用硅油进行处理,再用125℃干热灭菌2.5小时或于121℃湿热,灭菌30分钟灭菌好的空瓶应在净化空气下存放,时间不应超过24小时,具体存放时间应经过验证后再确定。

2、无菌粉末的分装 分装必须在A级洁净环境中按无菌操作法进行,分装时多以容积进行定量,可用人工法或机械分装法。手工分装常采用刮板式分装器,机械分装设备有螺旋式自动分装机、直管式自动分装机和真空吸粉自动分装机等。分装机宜有局部层流装置。分装后的小瓶应立即加塞并用铝盖密封。为了避免铝屑污染产品,轧盖常与分装分开,轧盖则在另一台设备上完成。 若是安瓿,分装后应立即用火焰熔封。

3、灭菌和异物检查 对于耐热品种,可选用适宜的灭菌方法进行补充灭菌,以确保安全。 对于不耐热的品种,必须严格执行无菌操作,产品不再灭菌。异物检查一般在传送带上用目检视完成。

4、印字包装 检验合格的产品进人印字工序,目前生产均已实现机械化、自动化。

(三) 无菌分装工艺中存在的问题及解决办法

1、装量差异 主要原因是待分装无菌物料的流动性差。除此之外,吸潮和含水量、药物的晶态、粒度、比容以及机械设备性能等均会影响物料流动性,从而影响装量差异,应根据具体情况分别采取相应的措施。

2、可见异物 由于药物粉末经过一系列的处理,污染机会增加,以致可见异物不合要求。 应严格控制原料质量及其处理方法,防止污染。

3、无菌 由于产品是通过无菌操作制备的,所以生产过程中稍有不慎就有可能受到污染,而且微生物在固体粉末中的繁殖慢,不易被肉 眼观察,危险性更大。需要在经过定期监测的A级净化条件下分装。

4、吸潮变质 药物粉末吸潮,黏性增加,导致流动性下降,分装时引起装量变异大。有的药物粉末吸潮后还会引起分解变质。吸潮一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致,故要进行橡胶塞密封检测另外铝盖压紧后,必要时采用蜡封确保封口严密,此外无菌分装室的相对湿度应控制在药物的临界相对湿度以下。

 

注射用冷冻干燥制品

注射用冷冻干燥制品系将药物配制成无菌水溶液或均匀混悬液,分装于容器中,经冷冻干燥法除去水分,密封后得到的无菌注射粉末。凡对热敏感或在水中不稳定的药物均适用于该方法干燥。 如蛋白质、酶等生物制品:注射用重组人干扰素α2b、注射用抑肽酶等。

(一) 冷冻干燥技术

冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料预先进行降温,冻结成冰点以下的固体,在真空条件下使冰直接升华,从而去除水分得到干燥产品的一种技术。凡是对热敏感、在水溶液中不稳定的药物,可以采用冻干法制备干燥粉末。

 

1、冷冻干燥的原理 水的三相图见下图。


图中OA线是冰和水的平衡曲线,在此线上冰、水共存;OB线是水和水蒸气的平衡曲线,在此线上水,气共存;OC线是冰和水蒸气的平衡曲线,在此线上冰,气共存;O点是冰、水、气的平衡点。,在此温度和压力时,冰、水、气共存,即温度0.01℃,压力613.3Pa(4.6mmHg) 由图可见当压力低于613.3Pa时,无论温度如何变化,只有水的固态和气态存在,液态不存在。 固相(冰)受热时不经过液相直接变为气相;而气相遇冷时放热直接变为冰。根据平衡曲线OC,对于冰,升高温度或降低压力都可打破气固平衡,使整个系统朝着冰转变为气的方向进行,冷冻干燥就是根据这个原理进行的。

药品的冷冻干燥是指把药物溶液在低温下冻结,然后在真空条件下升华干燥,除去冰晶,待升华结束后,再进行解吸干燥,除去部分结合水的干燥方法。该过程主要可分为:药液准备、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五个步骤。

升华干燥的主要目的是将冻结制品中的冰晶以升华的方式除去,也会除去一些结合水;解吸干燥的目的是将制品中残留的水除去一部分,使制品的残留水分量符合贮存的要求。药品按上述方法冻干后,可在室温下避光长期贮存,需要使用时,加灭菌注射用水或生理盐水制成溶液或混悬液,即可恢复到冻干前的状态。

2、冷冻干燥的特点 冷冻干燥因在低温、真空下干燥,具有以下突出优点:① 避免药物因高热而分解,适用于热敏性药物;② 冷冻干燥制品质地疏松多孔,体积不变,加水后迅速溶解,恢复药液原有特性;③干燥在真空下进行,药物不易氧化,同时可减少微粒的污染;④含水量低,能排除95%~99%以上的水分;⑤产品剂量准确,外观优良。

 

 

缺点:冷冻干燥对溶剂的选择范围很窄,生产设备要求较高,干燥时间长,生产能耗大等。 冻干粉针制备过程中通常采用过滤除菌,不 如注射液高温灭菌效果可靠。 


2、基本工艺 注射用冷冻干燥制品在冻干之前的操作,基本上与溶液型注射剂相同,但分装时溶液不能太厚,不超过10~15mm,以利于水分的蒸发。分装好的样品(开口)送入冷冻干燥机的干燥箱,进行预冻、升华、干燥,最后取出封口即可。

 

(1)预冻:制品在干燥之前必须进行预冻,如果不经预冻而直接抽真空,会使药液产生沸腾冲瓶的现象,部分药液冒出瓶外或使产品表面凹凸不平,影响产品的外观和溶解速率。通常,预冻的温度应低于产品的低共熔点10~20℃,预冻时间一般为2~3小时,有些品种需要更长时间。

 

预冻方法有速冻和慢冻两种方法,速冻法就是在产品进箱之前,先将冻干箱板层温度降至-30~ -50℃,再将产品进箱,速冻得到的冰晶细微,制得的产品疏松易溶。 预冻时间一般2~3小时,有些品种需要更长时间。 慢冻法是将产品直接放人冻干箱后再降低温度,慢冻得到的冰晶粗,但由于大的冰晶升华快,故慢冻可提高冻干效率。 实际工作中应根据具体情况合理选用。

 

新产品在确定冻干工艺时,应先获知产品的低共熔点,即在水溶液冷却过程中,冰和药物同时析晶(低共熔混合物)时的温度。在冻结与升华的过程中,制品的温度应始终低于低共熔点,否则水的冰晶体升华被液体浓缩蒸发所取代,干燥后的制品将发生萎缩、溶解速率降低等问题。

 

(2)升华干燥:升华干燥可根据药液性质采用一次升华法或反复预冻升华法。

 

1)一次升华法:先将处理好的产品溶液在冻干箱内预冻至低共熔点以下10~20℃,同时将冷凝器温度下降至-45℃以下,启动真空泵,当干燥箱内真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下时关闭冷冻机,通过搁置板下的加热系统缓缓加温,使产品的温度逐渐升高至约-20℃,药液中的水分不断升华,最后可将水分基本除尽。

该法适用于低共熔点为-20~-10℃的制品,而且溶液黏度不大,装量厚度在10~15mm的情况。 

2)反复预冻升华法:如果制品的共熔点较低或者结构复杂、比较黏稠,如蜂蜜、蜂王浆等,这些产品在升华过程中,往往冻块软化,产生气泡,并在制品表面形成黏稠状的网状结构,从而影 响升华干燥,影响产品外观。 

 

此时,可采用反复预冻升华法。该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同,只是预冻过程需在共熔点以下20℃之间反复升降预冻,而不是一次降温完成。如某制品的低共熔点为-25℃,可将温度降至-45℃,然后升温到低共熔点附近(-27℃),维持30~40分钟,再降温至-40℃。如此反复,使产品结构改变,外壳由致密变为疏松,有利于水分升华,可缩短冻干周期。 此方法适用于某些共熔点较低或结构比较复杂、黏度等难于冻干的制品。

3)再干燥:当升华干燥阶段完成后,为尽可能除去残余的水,温度应继续升高至0C或室温(根据产品性质确定),并保持一段时间进行再干燥。再干燥可保证冻干制品含水量<1%,并有防止回潮的作用。

4)密封:冷冻干燥结束后应立即密封。 如用安瓿,则熔封;如用小瓶,则加胶塞及压铝盖。现在生产企业普遍使用分叉胶塞,药液灌装后,即将胶塞轻扣在瓶口,然后放入冻干室进行冷冻干燥,结束后可直接在真空状态下进行压塞。

3、冷冻干燥设备 冷冻真空干燥机简称冻干机。冻干机按系统分由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成;按结构分由冻干箱、冷凝器、真空泵和阀门、电器控制元件组成。 

冻干箱是能抽成真空的密闭容器,箱内设有若干层隔板,隔板内置冷冻管和加热管。冷凝器内装有螺旋冷冻管数组,其操作温度应低于冻干箱内的温度,工作温度可达-60~-45℃,其作用是将来自干燥箱中升华的水分进行冷凝,以保证冻干过程的顺利进行。

(三)冷冻干燥中存在的问题及处理方法

1、含水量偏高 装入容器的药液过厚,升华干燥过程中供热不足,冷凝器温度偏高或真空度不够,均可能导致含水量偏高。 可采用旋转冷冻机及其他相应措施解决。 

2、产品外形不饱满或萎缩 一些黏稠药液由于结构过于致密,在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全,冻干结束后,制品因潮解而萎缩。可在处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂,并采取反复预冻升华法,以改善制品的通气性,改善产品的外观。

 

3、喷瓶 冻干过程中如预冻不完全或供热太快,受热不匀,使制品部分液化,则易在升华过程中,真空减压条件下产生喷瓶。为防止喷瓶,必须控制预冻温度在低共熔点以下10-20℃,同时加热升华时,温度不宜超过低共熔点。

[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

[2]《药品GMP实训》


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